Klinisch relevante Effekte

Freie Plasmakonzentrationen von LEVOSIMENDAN und OR-1896

Phase-II-Studie: Untersuchung der Pharmakokinetik und pharmakodynamischer Effekte von LEVOSIMENDAN und seiner Metaboliten. Levosimendan-Infusion über 24 Stunden. 14

Merkmale der Verstoffwechselung von LEVOSIMENDAN

Rund 5% des verabreichten LEVOSIMENDAN werden in den aktiven Metaboliten OR-1896 umgewandelt. 9

Der Metabolit OR-1896 weist hämodynamische und pharmakologische Eigenschaften auf, die denen des LEVOSIMENDAN sehr ähneln. 15,16,17
Während LEVOSIMENDAN eine Halbwertszeit von etwa 1 Stunde besitzt, beträgt diese für den aktiven Metaboliten circa 80 Stunden. LEVOSIMENDAN zeichnet sich durch eine hohe Plasmaeiweißbindung aus (97%), die des Metaboliten beläuft sich auf ungefähr 40%. 9

Verlauf von Cardiac Output und Wedge-Druck

Studie bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz; Analyse nach 24-Stunden-Infusion von LEVOSIMENDAN 1
CO = Herzminutenvolumen (Cardiac Output);
PCWP = pulmonalkapillärer Verschlussdruck (Pulmonary Capillary Wedge Pressure)

Lang anhaltende hämodynamische Effekte

Diese pharmakokinetischen Besonderheiten sind ein wesentlicher Grund dafür, dass die hämodynamische Wirkung bis zu 7 Tage (und teilweise länger) nach Beendigung der LEVOSIMENDAN-Infusion anhält. 1

O2-Verbrauch im Vergleich zu Dobutamin

Untersuchung der energetischen Effekte von LEVOSIMENDAN in einer Phase-I-Studie. 18
Erhöhung der Kontraktilität bei ausgeglichener O2-Bilanz

Die positiv inotrope Wirkung von LEVOSIMENDAN wird, anders als bei Dobutamin, ohne signifikante Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs erreicht. 9,18,19

Einfluss der ß-Blockade auf die Wirkung von LEVOSIMENDAN und Dobutamin

Analyse der Effekte einer 24-Stunden-Infusion von LEVOSIMENDAN oder Dobutamin auf das Herzzeitvolumen und den pulmonalkapillären Verschlussdruck in Abhängigkeit von einer gleichzeitigen ß-Blockade anhand einer Phase-III-Studie. 20
CO = Herzminutenvolumen (Cardiac Output);
PCWP = pulmonalkapillärer Verschlussdruck (Pulmonary Capillary Wedge Pressure).

Keine Einschränkung der Wirksamkeit bei ß-blockierten Patienten

LEVOSIMENDAN kann bei Patienten, die mit ß-Blockern behandelt werden, ohne Wirkungsverlust eingesetzt werden. 20,21

Klinisch relevante Effekte

Freie Plasmakonzentrationen von LEVOSIMENDAN und OR-1896
Phase-II-Studie: Untersuchung der Pharmakokinetik und pharmakodynamischer Effekte von LEVOSIMENDAN und seiner Metaboliten. Levosimendan-Infusion über 24 Stunden. 14
Merkmale der Verstoffwechselung von LEVOSIMENDAN

Rund 5% des verabreichten LEVOSIMENDAN werden in den aktiven Metaboliten OR-1896 umgewandelt. 9

Der Metabolit OR-1896 weist hämodynamische und pharmakologische Eigenschaften auf, die denen des LEVOSIMENDAN sehr ähneln. 15,16,17
Während LEVOSIMENDAN eine Halbwertszeit von etwa 1 Stunde besitzt, beträgt diese für den aktiven Metaboliten circa 80 Stunden. LEVOSIMENDAN zeichnet sich durch eine hohe Plasmaeiweißbindung aus (97%), die des Metaboliten beläuft sich auf ungefähr 40%. 9

Verlauf von Cardiac Output und Wedge-Druck

Studie bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz; Analyse nach 24-Stunden-Infusion von LEVOSIMENDAN 1
CO = Herzminutenvolumen (Cardiac Output);
PCWP = pulmonalkapillärer Verschlussdruck (Pulmonary Capillary Wedge Pressure)

Lang anhaltende hämodynamische Effekte

Diese pharmakokinetischen Besonderheiten sind ein wesentlicher Grund dafür, dass die hämodynamische Wirkung bis zu 7 Tage (und teilweise länger) nach Beendigung der LEVOSIMENDAN-Infusion anhält. 1

O2-Verbrauch im Vergleich zu Dobutamin

Untersuchung der energetischen Effekte von LEVOSIMENDAN in einer Phase-I-Studie. 18
Erhöhung der Kontraktilität bei ausgeglichener O2-Bilanz
Die positiv inotrope Wirkung von LEVOSIMENDAN wird, anders als bei Dobutamin, ohne signifikante Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs erreicht. 18,19
Einfluss der ß-Blockade auf die Wirkung von LEVOSIMENDAN und Dobutamin

Analyse der Effekte einer 24-Stunden-Infusion von LEVOSIMENDAN oder Dobutamin auf das Herzzeitvolumen und den pulmonalkapillären Verschlussdruck in Abhängigkeit von einer gleichzeitigen ß-Blockade anhand einer Phase-III-Studie. 20
CO = Herzminutenvolumen (Cardiac Output);
PCWP = pulmonalkapillärer Verschlussdruck (Pulmonary Capillary Wedge Pressure).

Keine Einschränkung der Wirksamkeit bei ß-blockierten Patienten

LEVOSIMENDAN kann bei Patienten, die mit ß-Blockern behandelt werden, ohne Wirkungsverlust eingesetzt werden. 20,21

Klinisch relevante Effekte

Freie Plasmakonzentrationen von LEVOSIMENDAN und OR-1896
Phase-II-Studie: Untersuchung der Pharmakokinetik und pharmakodynamischer Effekte von LEVOSIMENDAN und seiner Metaboliten. Levosimendan-Infusion über 24 Stunden. 14
Merkmale der Verstoffwechselung von LEVOSIMENDAN

Rund 5% des verabreichten LEVOSIMENDAN werden in den aktiven Metaboliten OR-1896 umgewandelt. 9

Der Metabolit OR-1896 weist hämodynamische und pharmakologische Eigenschaften auf, die denen des LEVOSIMENDAN sehr ähneln. 15,16,17
Während LEVOSIMENDAN eine Halbwertszeit von etwa 1 Stunde besitzt, beträgt diese für den aktiven Metaboliten circa 80 Stunden. LEVOSIMENDAN zeichnet sich durch eine hohe Plasmaeiweißbindung aus (97%), die des Metaboliten beläuft sich auf ungefähr 40%. 9

Verlauf von Cardiac Output und Wedge-Druck

Studie bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz; Analyse nach 24-Stunden-Infusion von LEVOSIMENDAN 1
CO = Herzminutenvolumen (Cardiac Output);
PCWP = pulmonalkapillärer Verschlussdruck (Pulmonary Capillary Wedge Pressure)

Lang anhaltende hämodynamische Effekte

Diese pharmakokinetischen Besonderheiten sind ein wesentlicher Grund dafür, dass die hämodynamische Wirkung bis zu 7 Tage (und teilweise länger) nach Beendigung der LEVOSIMENDAN-Infusion anhält. 1

O2-Verbrauch im Vergleich zu Dobutamin

Untersuchung der energetischen Effekte von LEVOSIMENDAN in einer Phase-I-Studie. 18
Erhöhung der Kontraktilität bei ausgeglichener O2-Bilanz

Die positiv inotrope Wirkung von LEVOSIMENDAN wird, anders als bei Dobutamin, ohne signifikante Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs erreicht. 9,18,19

Einfluss der ß-Blockade auf die Wirkung von LEVOSIMENDAN und Dobutamin

Analyse der Effekte einer 24-Stunden-Infusion von LEVOSIMENDAN oder Dobutamin auf das Herzzeitvolumen und den pulmonalkapillären Verschlussdruck in Abhängigkeit von einer gleichzeitigen ß-Blockade anhand einer Phase-III-Studie. 20
CO = Herzminutenvolumen (Cardiac Output);
PCWP = pulmonalkapillärer Verschlussdruck (Pulmonary Capillary Wedge Pressure).

Keine Einschränkung der Wirksamkeit bei ß-blockierten Patienten

LEVOSIMENDAN kann bei Patienten, die mit ß-Blockern behandelt werden, ohne Wirkungsverlust eingesetzt werden. 20,21

Literatur

  1. Aktuelle Fachinformation Simdax® 2,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Siehe: www.swissmedicinfo.ch
  1. Kivikko M et al. Pharmacokinetics of Levosimendan and Its Metabolites During and After a 24-hour Continuous Infusion in Patients with Severe Heart Failure. Int J Clin Pharmacol Ther. 2002;40(10):465-471 (Abb. adaptiert)
  1. Szilagyi S et al. The effects of levosimendan and OR-1896 on isolated hearts, myocyte-sized preparations and phosphodiesterase enzymes of the guinea pig. Eur J Pharmacol. 2004;486(1):67-74
  2. Banfor PN et al. Comparative effects of levosimendan, OR-1896, OR-1855, dobutamine, and milrinone on vascular resistance, indexes of cardiac function, and O2 consumption in dogs. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;294(1):H238-248
  3. Segreti JA et al. Evoked changes in cardiovascular function in rats by infusion of levosimendan, OR-1896 [(R)-N-(4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenyl)acetamide], OR-1855 [(R)-6-(4-aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one], dobutamine, and milrinone: comparative effects on peripheral resistance, cardiac output, dP/dt, pulse rate, and blood pressure. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325(1):331-340

Literatur

  1. Lilleberg J et al. Duration of the haemodynamic action of a 24-h infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. Eur J Heart Fail. 2007;9(1):75-82 (Abb. adaptiert)

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  1. Aktuelle Fachinformation Simdax® 2,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Siehe: www.swissmedicinfo.ch
  1. Ukkonen H et al. Myocardial efficiency during calcium sensitization with levosimendan: a noninvasive study with positron emission tomography and echocardiography in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 1997;61(5):596-607 (Abb. adaptiert)
  2. Nieminen MS et al. Effects of levosimendan on the energy balance: preclinical and clinical evidence. J Cardiovasc Pharmacol. 2009;53(4):302-310

Literatur

  1. Follath F et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet. 2002;360(9328):196-202 (Abb. adaptiert)
  2. Mebazaa A et al. Levosimendan vs. dobutamine: outcomes for acute heart failure patients on beta-blockers in SURVIVE. Eur J Heart Fail. 2009;11(3):304-311

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  1. Levin R et al. Preoperative levosimendan decreases mortality and the development of low cardiac output in high-risk patients with severe left ventricular dysfunction undergoing coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass. Exp Clin Cardiol. 2012;17(3):125-130

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  2. Guarracino F et al. Use of Levosimendan in Cardiac Surgery: An Update After the LEVO-CTS, CHEETAH, and LICORN Trials in the Light of Clinical Practice. J Cardiovasc Pharmacol. 2018;71(1):1-9 (Abb. adaptiert)

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  1. Lilleberg J et al. Duration of the haemodynamic action of a 24-h infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. Eur J Heart Fail. 2007;9(1):75-82 (Abb. adaptiert)
  2. Hummel A et al. De Novo Acute Heart Failure and Acutely Decompensated Chronic Heart Failure. Dtsch Arztebl Int. 2015;112(17):298-310
  3. McDonagh TA et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726

Bibliographie

  1. Toller W et al. Perioperative use of levosimendan: best practice in operative settings. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2013;27(2):361-366
  1. Information professionnelle Simdax® 2,5 mg/ml, concentré pour solution pour perfusion. Voir: www.swissmedicinfo.ch
  1. Advisory Board Meeting 28. Feb. 2006 “Levosimendan im Blickpunkt: Neue Erkenntnisse durch REVIVE II und SURVIVE“. Wiener Klinisches Magazin (Beilage) 2/2006
  2. Kvakan H et al. Levosimendan bei akuter und chronischer Herzinsuffizienz. Kardiologie up2date. 2017;13(01):47-60

Literatur

  1. Fachinformation Simdax 2,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand: Juni 2021
  1. Habicher M et al. S3-Leitlinie zur intensivmedizinischen Versorgung herzchirurgischer Patienten. Hämodynamisches Monitoring und Herz-Kreislauf. AWMF online 2018
  2. Toller W et al. Perioperative use of levosimendan: best practice in operative settings. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2013;27(2):361-366
  1. Toller W et al. Preoperative and Perioperative Use of Levosimendan in Cardiac Surgery: European Expert Opinion. Int J Cardiol. 2015;184:323-336
  1. Nieminen MS et al. Repetitive Use of Levosimendan for Treatment of Chronic Advanced Heart Failure: Clinical Evidence, Practical Considerations, and Perspectives: An Expert Panel Consensus. Int J Cardiol. 2014 Jun15;174(2):360-367

Bibliographie

  1. Habicher M et al. S3-Leitlinie zur intensivmedizinischen Versorgung herzchirurgischer Patienten. Hämodynamisches Monitoring und Herz-Kreislauf. AWMF online 2018
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  1. Toller W et al. Preoperative and Perioperative Use of Levosimendan in Cardiac Surgery: European Expert Opinion. Int J Cardiol. 2015;184:323-336
  2. Information professionnelle Simdax® 2,5 mg/ml, concentré pour solution pour perfusion. Voir: www.swissmedicinfo.ch
  1. Nieminen MS et al. Repetitive Use of Levosimendan for Treatment of Chronic Advanced Heart Failure: Clinical Evidence, Practical Considerations, and Perspectives: An Expert Panel Consensus. Int J Cardiol. 2014;174(2):360-367

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  1. Pollesello P et al. Calcium sensitizers: What have we learned over the last 25 years? Int J Cardiol. 2016;203:543-548
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  4. Bragadottir G et al. Effects of Levosimendan on Glomerular Filtration Rate, Renal Blood Flow, and Renal Oxygenation After Cardiac Surgery With Cardiopulmonary Bypass: A Randomized Placebo-Controlled Study. Crit Care Med. 2013;41(10):2328-2335
  5. Toller W et al. Preoperative and Perioperative Use of Levosimendan in Cardiac Surgery: European Expert Opinion. Int J Cardiol. 2015;184:323-336
  6. Information professionnelle Simdax® 2,5 mg/ml, concentré pour solution pour perfusion. Voir: www.swissmedicinfo.ch
  7. Pollesello P et al. Calcium sensitizers: What have we learned over the last 25 years? Int J Cardiol. 2016;203:543-548
  8. Papp Z et al. Levosimendan Efficacy and Safety: 20 Years of SIMDAX in Clinical Use. J Cardiovasc Pharmacol. 2020;76(1):4-22

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  5. Toller W et al. Preoperative and Perioperative Use of Levosimendan in Cardiac Surgery: European Expert Opinion. Int J Cardiol. 2015;184:323-336
  6. Aktuelle Fachinformation Simdax® 2,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Siehe: www.swissmedicinfo.ch
  7. Pollesello P et al. Calcium sensitizers: What have we learned over the last 25 years? Int J Cardiol. 2016;203:543-548
  8. Papp Z et al. Levosimendan Efficacy and Safety: 20 Years of SIMDAX in Clinical Use. J Cardiovasc Pharmacol. 2020;76(1):4-22

ORION Pharma – Medizin aus Finnland

Die Forschung und Entwicklung von Orion fokussiert sich im Wesentlichen auf die Bereiche Onkologie, Intensivmedizin, Pneumologie und Neurologie.
Heute umfasst das Portfolio mehr als 200 Arzneimittel und
Wirkstoffe, die allein in Europa in rund 20 eigenen Niederlassungen vermarktet werden.

Um eine hohe Qualität und verlässliche Lieferfähigkeit gewährleisten zu können, werden sämtliche Fokusprodukte des Unternehmens in Finnland hergestellt.

In Hamburg befindet sich der Hauptsitz der Region Central Europe, zu der neben Deutschland und Österreich auch die Schweiz, Belgien, Luxemburg und die Niederlande zählen.

Wir bei Orion besitzen einen klaren Wertekompass und die Motivation, das Unternehmensportfolio ständig weiterzuentwickeln. Es ist unser Antrieb, die Gesundheit und Lebensqualität der Patienten von Generation zu Generation zu verbessern. Selbstverständlich achten wir deshalb bei allen Entwicklungs- und Produktionsprozessen auch auf Nachhaltigkeit. Auf Orion kann man – können Sie – seit über 100 Jahren vertrauen. Auch in Zukunft.

Ihr Orion Pharma Team

ORION Pharma – Medizin aus Finnland

Die Forschung und Entwicklung von Orion fokussiert sich im Wesentlichen auf die Bereiche Onkologie, Intensivmedizin, Pneumologie und Neurologie.
Heute umfasst das Portfolio fast 250 Arzneimittel und Wirkstoffe, die allein in Europa in rund 20 eigenen Niederlassungen vermarktet werden.

Um eine hohe Qualität und verlässliche Lieferfähigkeit gewährleisten zu können, werden sämtliche Fokusprodukte des Unternehmens in Finnland hergestellt.

In Hamburg befindet sich der Hauptsitz der Region Central Europe, zu der neben Deutschland und Österreich auch die Schweiz, Belgien, Luxemburg und die Niederlande zählen.

Wir bei Orion besitzen einen klaren Wertekompass und die Motivation, das Unternehmensportfolio ständig weiterzuentwickeln. Es ist unser Antrieb, die Gesundheit und Lebensqualität der Patienten von Generation zu Generation zu verbessern. Selbstverständlich achten wir deshalb bei allen Entwicklungs- und Produktionsprozessen auch auf Nachhaltigkeit. Auf Orion kann man – können Sie – seit über 100 Jahren vertrauen. Auch in Zukunft.

Ihr Orion Pharma Team

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  2. Bragadottir G et al. Effects of Levosimendan on Glomerular Filtration Rate, Renal Blood Flow, and Renal Oxygenation After Cardiac Surgery With Cardiopulmonary Bypass: A Randomized Placebo-Controlled Study. Crit Care Med. 2013;41(10):2328-2335
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  1. Kvakan H et al. Levosimendan bei akuter und chronischer Herzinsuffizienz. Kardiologie up2date. 2017;13(01):47-60

Literatur

  1. Toller W et al. Perioperative use of levosimendan: best practice in operative settings. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2013;27(2):361-366
  1. Aktuelle Fachinformation Simdax® 2,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Siehe: www.swissmedicinfo.ch
  1. Advisory Board Meeting 28. Feb. 2006 “Levosimendan im Blickpunkt: Neue Erkenntnisse durch REVIVE II und SURVIVE“. Wiener Klinisches Magazin (Beilage) 2/2006
  2. Kvakan H et al. Levosimendan bei akuter und chronischer Herzinsuffizienz. Kardiologie up2date. 2017;13(01):47-60

Literatur

  1. Fachinformation Simdax 2,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand: Mai 2018

Literatur

  1. Fachinformation Simdax 2,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand: Juni 2021
  1. Habicher M et al. S3-Leitlinie zur intensivmedizinischen Versorgung herzchirurgischer Patienten. Hämodynamisches Monitoring und Herz-Kreislauf. AWMF online 2018
  2. Toller W et al. Perioperative use of levosimendan: best practice in operative settings. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2013;27(2):361-366
  1. Toller W et al. Preoperative and Perioperative Use of Levosimendan in Cardiac Surgery: European Expert Opinion. Int J Cardiol. 2015;184:323-336
  1. Nieminen MS et al. Repetitive Use of Levosimendan for Treatment of Chronic Advanced Heart Failure: Clinical Evidence, Practical Considerations, and Perspectives: An Expert Panel Consensus. Int J Cardiol. 2014 Jun15;174(2):360-367

Literatur

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  2. Aktuelle Fachinformation Simdax® 2,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Siehe: www.swissmedicinfo.ch
  1. Nieminen MS et al. Repetitive Use of Levosimendan for Treatment of Chronic Advanced Heart Failure: Clinical Evidence, Practical Considerations, and Perspectives: An Expert Panel Consensus. Int J Cardiol. 2014;174(2):360-367

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  3. Segreti JA et al. Evoked changes in cardiovascular function in rats by infusion of levosimendan, OR-1896 [(R)-N-(4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenyl)acetamide], OR-1855 [(R)-6-(4-aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one], dobutamine, and milrinone: comparative effects on peripheral resistance, cardiac output, dP/dt, pulse rate, and blood pressure. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Apr;325(1):331-34
  4. Lilleberg J et al. Duration of the haemodynamic action of a 24-h infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. Eur J Heart Fail. 2007;9(1):75-82 (Abb. adaptiert)

Orion ist ein weltweit agierendes, forschendes Pharmaunternehmen, das vor über 100 Jahren in Helsinki gegründet wurde und seinen heutigen Hauptsitz in Espoo hat. Orion entwickelt, produziert und vermarktet Arzneimittel der Human- und Tiermedizin sowie pharmazeutische Zusätze. Als größtes Pharmaunternehmen Finnlands, und mittlerweile eines der 80 Größten weltweit, trägt das Unternehmen in mehr als 100 Ländern zur medizinischen Versorgung der Patienten bei.
Die Forschung und Entwicklung von Orion fokussiert sich im Wesentlichen auf die Bereiche Onkologie, Intensivmedizin, Pneumologie und Neurologie.
Heute umfasst das Portfolio fast 250 Arzneimittel und Wirkstoffe, die allein in Europa in rund 20 eigenen Niederlassungen vermarktet werden.

Um eine hohe Qualität und hohe Lieferfähigkeit leisten zu können, werden sämtliche Fokusprodukte des Unternehmens in Finnland hergestellt.

In Hamburg befindet sich der Hauptsitz der Region Central Europe, zu der neben Deutschland und Österreich auch die Schweiz, Belgien, Luxemburg und die Niederlande zählen.

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Quellen

  1. Baysal A et al. J Cardiothorac and Vascular Anesth. 2014; 28: 586-594
  2. Bove T et al. Heart Lung Vessel. 2015;7: 35-46

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7 Comin-Colet J et al. Eur J Heart Fail. 2018;20: 1128- 1136

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Altenberger J et al.. Eur J Heart Fail. 2014; 16;:898- 906 (Abb. adaptiert) Silvetti S and Nieminen MS. Int J Cardiol. 2016; 2020; 128-14
(Abb. adaptiert)

Quellen

SIMDAX Product Monograph, Orion Pharma 2015. Nach: Mebazaa A et al. Intensive Care Med. 2011; 37: 290-301 (Abb. adaptiert)

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Packer M et al. JACC Heart Fail. 2013;1: 103-111 (Abb. Adaptiert)

Quellen

  1. Fachinformation Simdax 2,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand: November 2016
  2. Toller W et al. Int J Cardiol. 2015; 184: 323-336
  3. Levin R et al. Rev Esp Cardiol. 2008; 61: 471-479
  4. Mavrogeni S et al. J Cardiac Fail. 2007; 13: 556-559